“老糊涂”的发病机理 目前还是“糊涂账”

  用“峰回路转”和“另辟蹊径”来形容近一段时期让人困惑的阿尔茨海默病(AD,又叫老年痴呆症)再合适不过——

  一款正在研发的新药Aducanumab,曾宣布在AD临床试验上失败,日前经过数据再评估后,又认为部分数据可以证明药物有效。这一峰回路转,使其背后的假说也有了希望。

又认为部分数据可以证明药物有效

  11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号GV—971)上市注册申请,用于轻度至中度AD,改善患者认知功能。这一AD新药的研发被认为另辟蹊径、颠覆性揭示了靶向脑肠轴的抗AD发病全新机制

  被民间俗称为“老糊涂”的AD,为什么在机理上也令人糊涂?目前的假说为什么摇摆不定?治疗AD的研究方向究竟在哪里?

  在现象层面谈机理 容易“胡子眉毛一把抓”

  痴呆症是临床表现,它背后的原因却可以多种多样。“β淀粉蛋白的沉积、缺血或者遗传等都可能造成神经元的损伤,终诱发痴呆症的发生。”专家说,但很可能它们背后的机理并不相同。

  这就好比都是咳嗽多痰、流鼻涕,有的是细菌引起,有的是病毒引起,而有的可能是过敏。

  有资料显示,AD是痴呆症的一种,针对AD如何发病现在主要存在三种假说:淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

  淀粉蛋白级联假说,由英国伦敦大学学院的约翰·哈迪(John Hardy)提出,他认为该疾病起始于脑内β淀粉蛋白的形成,而神经缠绕、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。这一假说认为β淀粉蛋白是病因。

  近20—30年来,以针对β淀粉蛋白为靶标的AD治疗研究都以失败告终,礼来、默克、辉瑞等都在这一领域折戟。研究发现,AD患者的神经系统中确实存在多种错误折叠蛋白,进而构成不可溶的聚合物。但巨资的临床研究给出的结果是,以消除β淀粉蛋白为目标的实验药物组与安慰剂组没有显著差异。人们开始怀疑,消除这些蛋白能不能恢复认知。另一种可能是,β淀粉蛋白不是诱因而是结果。

  “目前,β淀粉蛋白的沉积是临床上诊断AD的唯一标志,但临床上也存在β淀粉蛋白有沉积,却不发生神经退行等症状的情况。”专家表示,β淀粉蛋白是因还是果的问题,目前并没有定论。

  第二种假说与一个名为APOE4的基因相关,假说提出者发现携带APOE4基因将会大大增加AD风险,携带一个基因拷贝会使风险提高4倍,而携带两个基因拷贝将会使风险提高12倍。这一基因的高表达会影响脑内血糖的正常摄取,长期营养摄取不足可能引起患病。

  “缺血可能是痴呆症的另一种诱因,即血管性痴呆症,它与β淀粉蛋白可能没有直接关系。”专家说,“这启示我们,在临床现象上,应通过进一步诊断,对有痴呆症表现的患者加以区分。”

  第三种Tau蛋白(微管相关蛋白)假说发现,Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的形成,致使微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输,进而导致突触退化、神经元的死亡。

  以往研究证明Tau蛋白的过度磷酸化早使得大脑的海马区受累。张旭告诉记者:“在临床诊断过程中,Tau蛋白的量可以用于对海马皮层的影响作为参考指标,用于辅助诊断AD的特性,为治疗给出相对细分的参考。”

  将所有关于痴呆症和AD的假说统一到一个比较范畴,容易“胡子眉毛一把抓”,它们并不是非此即彼的关系,而是试图从不同的角度回答同一个问题。“AD只是痴呆症中的一种,它作为代表性疾病,对其病因的研究一直在进行,通过分析很多细节试图还原这个病的系统机理,但目前并没有找到答案。”专家说,神经退行性疾病的问题范围很广泛,也很可能终发现并不是同一个病因。

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